通用名：苯磺酸氨氯地平片

　　曾用名：该品化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。

　　构式为：分子式：C20H25N2O5Cl·C6H6O3S分子量：567.1

　　英文名：AMLODIPINE BESYLATE TABLETS

　　拼音名：BENHUANGSUAN ANLUDIPING PIAN

　　药品类别：抗高血压药

适应症

　　⑴高血压（单独或与其他药物合并使用）。⑵心绞痛：尤其自发性心绞痛（单独或与其他药物合并使用）。

　　性状：该品为白色片。

药理毒理

　　心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。该品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。该品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，

体外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。该品不影响血浆钙浓度。15 项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了该品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者（舒张压105-114mmHg）的疗效比轻度高血压者（舒张压90-104mmHg）高，血压正常者服药后没有明显作用。该品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。该品缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，该品通过降低外周阻力（后负荷）减少心脏做功和心率血压乘积，减少心肌氧需，治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示，该品显著延长运动诱发劳力型心绞痛的时间；部分研究显示该品延长ST段下降1mm的时间，并减少心绞痛发作频率。该作用具有持续性，并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示，该品每周可以减少4次心绞痛发作（安慰剂每周减少1次）。心功能正常的患者服用该品后测定静息和运动状态下血流动力学，心脏射血分数有所增加，但对dP/dt或左室舒张末压/容积无显著影响。治疗剂量下，该品单独使用或与-阻滞剂合用，均不引起负性肌力作用。一项安慰剂对照研究中，697例心功能Ⅱ/Ⅲ级（NYHA）的心衰患者用药8-12周后，运动耐量检查、NYHA分级、症状和左室射血分数均未显示心衰有加重的迹象。（另一项安慰剂对照的长期生存试验，1153名心功能 Ⅲ/Ⅳ级心衰病人，在常规治疗基础上随机加用该品或安慰剂，结果显示各种原因的死亡率和心源性发病率，氨氯地平组为39%，安慰剂组为42%。）该品不影响窦房结功能和房室传导。高血压或心绞痛患者合用该品和?-阻滞剂，未发现心电图异常。该品不改变心绞痛患者的心电图，不加重房室传导阻滞。肾功能正常的高血压患者用药后，肾血管阻力降低、肾小球滤过率和肾血流增加，但滤过分数或尿蛋白不变。毒理作用致癌、致突变和致畸以每日0.5、1.25和2.5mg/kg的剂量，大鼠和小鼠连续喂食氨氯地平两年，未证实有致癌性。最高剂量已达到了小鼠的最大耐受量，但大鼠尚未达到（以临床最大推荐剂量10mg为基础计算mg/m2）。基因和染色体水平均未揭示有药物相关的致突变性。雄性大鼠在交配前64天、雌性大鼠在交配前14天开始给予氨氯地平，每日10mg/kg （8倍于人类最大推荐剂量），不影响生殖能力。妊娠大鼠和兔子在主要器官形成期给予氨氯地平10mg/kg（8倍和23倍于人类最大推荐剂量），未发现有致畸性和其它胚胎毒性。但是大鼠交配前14天开始，直至整个交配期和妊娠期给予10mg/kg的氨氯地平，导致幼仔的体型明显减小（约50%），宫内死亡数量明显增加（约5倍），同时延长妊娠时间和分娩时程。毒性小鼠和大鼠分别单剂给予氨氯地平高达40mg/kg和100mg/kg，可以导致死亡。狗单剂服用4mg/kg或更高剂量将导致明显的外周血管扩张和低血压。

药代动力学

　　该品口服后吸收完全但缓慢，6-12小时达到峰浓度。单次口服5mg，血药峰值为 3.0ng/ml；单次口服10mg，血药峰值为5.9ng/ml。绝对生物利用度为64%-90%，不受饮食影响。循环中的药物约95%以上与血浆蛋白结合，分布容积为21L/kg。持续用药后 7-8天达到稳态血药浓度。该品以二室模型的方式从血浆中消除，在肝脏广泛代谢为无药理活性的代谢产物（90%）。终末半衰期（t1/2?）健康者约为35小时，高血压病人延长为50小时，老年人 65小时，肝功受损者60小时，肾功能不全者不受影响。该品10%以原型、60%以代谢物的形式从尿中排出，20%-25%从胆汁或粪便排出。该品不被血液透析清除。肾功能不全对该品的药代动力学特点没有显著影响。老年患者和肝功能不全患者对该品的清除率降低，药时曲线下面积（AUC）约增加 40%-60%。中重度心衰患者的AUC升高幅度相似。

用法用量

通常用法

　　通常口服起始剂量为5mg，每日一次，最大不超过10mg，每日一次.

特殊用法

　　瘦小者、体质虚弱者、老年患者或肝功能受损者从2.5mg，每日一次开始用药；合用其它抗高血压药者也从此剂量开始用药。用药剂量根据个体需要进行调整，调整期应不少于7-14天，以便医生充分评估患者对该剂量的反应。但在临床有保障的前提下，可以加快调整速度.

心绞痛

　　治疗心绞痛的推荐剂量是5-10mg，老年患者或肝功能受损者需减量。

临床研究

　　【化学成分】 该品化学名称为：3-乙基-5-甲基-2-（2-氨乙氧甲基）-4-（2-氯苯基）-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐。

　　分子式：C20H25ClN2O5·C6H6O3S

　　分子量：567.1

　　【药理作用】 药理作用苯磺酸氨氯地平是二氢吡啶类钙拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂）。心肌和平滑肌的收缩依赖于细胞外钙离子通过特异性离子通道进入细胞。该品选择性抑制钙离子跨膜进入平滑肌细胞和心肌细胞，对平滑肌的作用大于心肌。其与钙通道的相互作用决定于它和受体位点结合和解离的渐进性速率，因此药理作用逐渐产生。该品是外周动脉扩张剂，直接作用于血管平滑肌，降低外周血管阻力，从而降低血压。治疗剂量下，体外实验可观察到负性肌力作用，但在整体动物实验中未见。该品不影响血浆钙浓度。15项随机双盲、安慰剂对照的临床试验证实了该品的抗高血压作用。轻中度高血压患者每日服药一次，可以24小时降低卧位和立位血压，长期使用不引起心率或血浆儿茶酚胺显著改变。降压效果平稳。降压效果和剂量相关，降压幅度与治疗前血压相关，中度高血压者（舒张压105～114mmHg）的疗效比轻度高血压者（舒张压90～104mmHg）高，血压正常者服药后没有明显作用。该品降低舒张压的作用在老年人和年轻人中相似，降低收缩压的作用对老年人更强。该品缓解心绞痛的准确机制尚不明确，但可能在运动时，该品通过降低外周阻力（后负荷）减少心脏做功和心率血压乘积，减少心肌氧需，治疗劳力型心绞痛；通过抑制钙离子、肾上腺素、5-羟色胺和血栓素A2引起的冠状动脉和小动脉收缩，恢复缺血区血供治疗自发性心绞痛。8项临床试验中5项显示，该品显著延长运动诱发劳力型心绞痛的时间；部分研究显示该品延长ST段下降1mm的时间，并减少心绞痛发作频率。该作用具有持续性，并且不显著影响血压和心率。在一项50例自发性心绞痛患者中进行临床试验显示，该品每周可以减少4次心绞痛发作（安慰剂每周减少1次）。心功能正常的患者服用该品后测定静息和运动状态下血流动力学，心脏射血分数有所增加，但对dP/dt或左室舒张末压/容积无显著影响。治疗剂量下，该品单独使用或与b-阻滞剂合用，均不引起负性肌力作用。一项安慰剂对照研究中，697例心功能Ⅱ/Ⅲ级（NYHA）的心衰患者用药8～12周后，运动耐量检查、NYHA分级、症状和左室射血分数均未显示心衰有加重的迹象。（另一项安慰剂对照的长期生存试验，1153名心功能Ⅲ/Ⅳ级心衰病人，在常规治疗基础上随机加用该品或安慰剂，结果显示各种原因的死亡率和心源性发病率，氨氯地平组为39%，安慰剂组为42%。）该品不影响窦房结功能和房室传导。高血压或心绞痛患者合用该品和b-阻滞剂，未发现心电图异常。该品不改变心绞痛患者的心电图，不加重房室传导阻滞。肾功能正常的高血压患者用药后，肾血管阻力降低、肾小球滤过率和肾血流增加，但滤过分数或尿蛋白不变。毒理作用致癌、致突变和致畸。以每日0.5、1.25和2.5mg/kg的剂量，大鼠和小鼠连续喂食氨氯地平两年，未证实有致癌性。最高剂量已达到了小鼠的最大耐受量，但大鼠尚未达到（以临床最大推荐剂量10mg为基础计算mg/m2）。基因和染色体水平均未揭示有药物相关的致突变性。雄性大鼠在交配前64天、雌性大鼠在交配前14天开始给予氨氯地平，每日10mg/kg（8倍于人类最大推荐剂量），不影响生殖能力。妊娠大鼠和兔子在主要器官形成期给予氨氯地平10mg/kg（8倍和23倍于人类最大推荐剂量），未发现有致畸性和其他胚胎毒性。但是大鼠交配前14天开始，直至整个交配期和妊娠期给予10mg/kg的氨氯地平，导致幼仔的体型明显减小（约50%），宫内死亡数量明显增加（约5倍），同时延长妊娠时间和分娩时程。毒性小鼠和大鼠分别单剂给予氨氯地平高达40mg/kg和100mg/kg，可以导致死亡。狗单剂服用4mg/kg或更高剂量将导致明显的外周血管扩张和低血压。

不良反应

　　该品在10mg/日的剂量范围内有良好的耐受性，大多数不良反应是轻中度的。该品因不良反应而停药的仅为1.5%，与安慰剂没有明显差别（约1%）。最常见的不良反应是头痛和水肿。发生率 >1%的剂量相关性不良反应如下：水肿、头晕、潮红和心悸。与剂量关系不明确，但发生率超过1.0%的不良反应如下：头痛、疲倦、恶心、腹痛和嗜睡。以上不良反应中，水肿、潮红、心悸和嗜睡在女性中的发生率超过男性。以下不良事件发生率? 1%但> 0.1%，与药物的因果关系不明确：一般：过敏反应，虚弱，背痛，潮热，不适，疼痛，僵硬，体重增加；心血管：心律失常（包括心动过速、心动过缓或房颤），胸痛，低血压，外周缺血，昏厥，体位性头晕，体位性低血压和脉管炎；中枢和外周神经系统：感觉减退，外周神经病，感觉异常，震颤，眩晕；胃肠道：厌食症，便秘，消化不良，吞咽困难，腹泻，胃胀气，胰腺炎，呕吐，牙龈增生；骨骼肌系统：关节痛，关节炎，肌肉痛性痉挛，肌痛；精神：性功能障碍，失眠，紧张，抑郁，梦魇，焦虑，人格解体；皮肤及附属物：血管性水肿，红斑，搔痒，皮疹，斑丘疹；特殊感觉：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣；泌尿系统：尿频，排尿障碍，夜尿；自主神经系统：口干，盗汗；代谢和营养：高血糖，口渴；造血系统：白细胞减少症，紫癜，血小板减少症。以下不良事件的发生率? 0.1%：心衰，脉搏不规则，期外收缩，皮肤变色，风疹，皮肤干燥，皮肤炎，脱发，肌肉无力，颤搐，共济失调，张力过高，偏头痛，皮肤冷湿，淡漠，激动，健忘，胃炎，食欲增加，稀便，咳嗽，鼻炎，排尿困难，多尿，嗅觉到错，味觉颠倒，视觉调节失常，眼干燥症。其它偶发反应如心肌梗死和心绞痛则不能分辨是药物作用还是疾病状态。常规实验室检查项目没有明显变化，未发现血钾、血糖、甘油三脂、总胆固醇、高密度脂蛋白（HDL）、尿酸、血尿素氮或肌酐出现有意义的变化。药物上市后，用药人群中偶有男性乳腺发育的报道，但与药物的因果关系不明；部分病例中黄疸和肝酶升高（常伴有胆汁淤积和肝炎）较严重，需要住院治疗。

禁忌症

　　对二氢吡啶类钙拮抗剂类药物过敏者和该品任何成份过敏者禁用。

注意事项

　　1．警告：极少数患者特别是伴有严重冠状动脉阻塞性疾病的患者，在开始使用钙拮抗剂治疗或增加剂量时，出现心绞痛频率增加、时间延长和/或程度加重，或发生急性心肌梗塞，其作用机制目前尚不清楚。

　　2．因氨氯地平的扩血管作用是逐渐产生的，服用氨氯地平后发生急性低血压的情况罕有报道。然而在严重的主动脉狭窄患者，当与其它外周血管扩张剂合用时，应引起注意。

　　3．心衰患者的使用：充血性心衰患者使用钙拮抗剂应谨慎。在对非缺血引起心衰的病人（NYHA Ⅲ-Ⅳ级）进行的长期、安慰剂对照研究（PRAISE-2）中，虽然心衰加重的发生率与安慰剂相比无明显差异，但与氨氯地平有关的肺水肿报道有增加。4．肝功能受损病人的使用：与其他所有钙拮抗剂相同，氨氯地平的半衰期在肝功能受损时延长，但尚未确定相应的推荐剂量，因此，使用该品应谨慎。

　　5．肾功能衰竭病人的使用：氨氯地平的血药浓度改变与肾功能损害程度无相关性，因此，可以采用正常剂量。该品不能被透析。

段特殊人群的应用

孕妇及哺乳期妇女用药

　　对孕妇用药缺乏相应的研究资料，但根据动物试验结果，该品只在非常必要时方可用于孕妇。尚不知该品能否通过乳汁分泌，服药的哺乳期妇女应中止哺乳。

儿童用药

　　儿童的安全性和有效性尚未确定。

老年患者用药

　　临床研究未证实老年人对该药的反应与年轻人不同，但考虑到老年人多有肝肾功能和心功能减退，并伴有其它疾病和相应的药物治疗，一般起始用药采用剂量范围的下限。老年人对该品的清除率降低，药时曲线（AUC）增加约40%-60%，也需采用较低的起始剂量。

药物相互作用

　　⑴西米替丁、葡萄柚汁、致酸剂：合用时不改变该品的药代动力学。⑵阿伐他汀、地高辛、乙醇：该品不影响它们的药代动力学。⑶昔多芬：原发性高血压患者单剂服用昔多芬对该品的药代动力学没有影响。两药合用时独立产生降压效应。⑷华法令：该品不改变华法令的凝血酶原作用时间。⑸地高辛、苯妥因和华法令：与该品合用对血浆蛋白结合率没有影响。⑹麻醉药：吸入烃类与该品合用可引起低血压。⑺非甾体类抗炎药：尤其吲哚美辛可减弱该品的降压作用。⑻?-阻滞剂：与该品合用耐受性良好，但可引起过度低血压，罕见加重心力衰竭。⑼雌激素：合用可引起体液潴留而增高血压。⑽磺吡酮：合用可增加该品的蛋白结合率，产生血药浓度变化。⑾锂：合用可引起神经中毒，出现恶心、呕吐、腹泻、共济失调、震颤和/或麻木，需慎重。⑿拟交感胺：可减弱该品降压作用。⒀舌下硝酸甘油和长效硝酸酯制剂：与该品合用可加强抗心绞痛效应。虽未报告有反跳作用，但停药时应在医生指导下逐渐减量。⒁噻嗪类利尿药、ACEI、地高辛、华法令、抗生素和口服降糖药：可与该品安全合用。

药物过量

　　药物过量可导致外周血管过度扩张，引起低血压，还可能出现反射性心动过速。发生药物过量后，必须监测血压，同时进行心脏和呼吸监测。一旦发生低血压，则采取支持疗法，包括抬高肢体和根据需要扩容。如果这些手段无效，在循环血容量和尿量允许的情况下可以考虑给予升压剂（如去氧肾上腺素）。静脉给予葡萄糖酸钙有助于逆转钙拮抗作用。由于该品与血浆蛋白高度结合，透析处理没有作用。

鉴别

　　⒈取该品细粉适量（约相当于氨氯地平20mg），加甲醇4ml，置乳钵中研磨数分钟，滤过，滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品约70mg，加甲醇10ml溶解，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版二部附录Ⅴ B）试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇-浓氨溶液（80：20：3）为展开剂，展开后，取出，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置应与对照品的主斑点相同。

　　⒉取含量测定项下记录的色谱图中，供试品主成份峰的保留时间与对照品主成份峰的保留时间一致。

　　⒊取该品细粉适量（约相当于氨氯地平20mg），加0.1mol/L硫酸溶液溶解后过滤，取滤液加0.05mol/L高锰酸钾溶液2-3滴，紫红色立即消失。

　　⒋取该品细粉适量，用0.1mol/L盐酸制成每1ml约含15μg氨氯地平的溶液，滤过，取滤液照紫外-可见分光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A）于200-400nm波长范围内测定吸收度，在239与366nm的波长处有最大吸收，在226与292nm的波长处有最小吸收。

检查

　　含量均匀度取该品1片，置200ml量瓶中，加水20ml，使片剂崩解，加含量测定项下流动相约160ml，超声处理30分钟，取出，放冷至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，按含量测定项下方法测定项下方法测定并计算含量，应符合规定（中国药典2005年版二部附录Ⅹ E）。

　　溶出度取该品，照溶出度检查法（中国药典2000年版二部附录Ⅹ C第二法），以盐酸溶液（0.9→1000）500ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经30分钟，取溶液20ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取苯磺酸氨氯地平对照品15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加甲醇适量溶解后加盐酸溶液（0.9→1000）稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录Ⅳ A）在237nm波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量，限度为标示量的80%，应符合规定。

　　有关物质精密称取该品的细粉适量（相当于氨氯地平10mg），置200ml量瓶中，加水20ml使溶解，加含量测定项下的流动相约160ml，超声处理30分钟，取出，放冷至室温，加流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法，精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰高为满量程的10%；再取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，除苯磺酸与溶剂峰外，各杂质峰面积总和不得大于对照溶液色谱图中主峰的峰面积（1.0%）。

　　其它应符合片剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录Ⅰ A）测定。

含量测定

　　照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录Ⅴ D）测定。

　　色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，甲醇-0.03mol/L磷酸二氢钾溶液（75：25）为流动相，检测波长237nm，理论板数按氨氯地平峰计算应不低于1500。

　　测定法取该品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于氨氯地平5mg），于200ml量瓶中，加水20ml使溶解。加流动相约160ml，超声处理30分钟，取出，放冷至室温，加流动相至刻度，摇匀，滤过，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，另精密称取苯磺酸氨氯地平对照品17mg，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。